16. Juni 2003 | Robert-Bosch-Krankenhaus
Entstehung des Morbus Crohn – Erklärung des molekularen Krankheitsmechanismus am Robert-Bosch-Krankenhaus/Institut für Klinische Pharmakologie
Stuttgart (SA) Am 16. Juni 2003 erläutert Chefarzt Professor Dr. med. Eduard F. Stange, Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, mit seinem Forschungsteam in einer Pressekonferenz einen völlig neuen Erklärungsansatz zur Entstehung des Morbus Crohn.
Die bisherigen Erklärungsmodelle gingen davon aus, dass eine Fehlsteuerung von immunkompetenten Abwehrzellen ursächlich am Krankheitsprozess beteiligt ist. Dagegen ist beim Erklärungsansatz von RBK/IKP die Fehlregulierung des Immunsystems als eine sekundäre Reaktion zu verstehen. Eine primäre Rolle spielen hier vielmehr die körpereigenen Antibiotika (Defensine). Nunmehr ist es in etlichen Publikationen gelungen, einen Defensindefekt bei M. Crohn zu beschreiben, der den molekularen Pathomechanismus bei dieser Erkrankung plausibel darstellt.
Bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa kommt es meist schon bei jungen Menschen zu einer schweren, chronischen Entzündung des Darms. Die Folgen sind neben blutigen Durchfällen, Schmerzen und Abgeschlagenheit auch häufig soziale Probleme am Arbeitsplatz oder in der Partnerschaft. Wie entsteht diese Entzündung? Unter Fachleuten unbestritten ist die Tatsache, dass es in der Schleimhaut des Darmes zu einer Aktivierung des spezifischen Immunsystems, gerichtet gegen eigentlich harmlose Darmbakterien, kommt. Hier setzt auch ein Großteil der bisherigen Therapie an, welche vor allem darauf abzielt diese Immunreaktion zu unterdrücken und somit eine Verbesserung der Krankheitssymptomatik zu erreichen. Bisher ging man davon aus, dass eine Fehlsteuerung von immunkompetenten Abwehrzellen ursächlich am Krankheitsprozess beteiligt ist.
Trotz jahrzehntelanger intensiver Forschung, gelang es bisher nicht, diese Hypothese durch die Beschreibung eines ursächlichen Defekts im spezifischen Abwehrsystem zu belegen. Dagegen ist mit der am RBK/IKP aufgestellten Hypothese (s. u.), die Fehlregulierung des Immunsystems als eine sekundäre Reaktion zu verstehen. Dies beruht auf der Beobachtung, dass es bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, nicht aber bei gesunden Menschen zu einer Besiedlung und einem Eindringen von Bakterien in die Darmschleimhaut kommt.
Hypothese:
Vermutlich ist das spezifische Immunsystem also keineswegs primär gestört, es reagiert nur adäquat auf das Eindringen der Darmflora in die Schleimhaut: Die Ursache liegt in einer defekten Barriereschranke der Darmschleimhaut.
Um diesen Barrieredefekt molekular zu definieren wurden am RBK/IKP die Schutzfaktoren der Darmschleimhaut untersucht, die das Eindringen der Darmflora-Bakterien verhindern können – so genannte Defensine, die als körpereigene Antibiotika zu verstehen sind. Ein Teil dieser Defensine wurde erstmals im Dickdarm beschrieben. Die Relevanz dieses Abwehrsystem für den Darm ist schon spannend genug. Als das Forschungsteam die Defensinexpression von Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und gesunden Patienten verglichen stellte sich heraus, dass Patienten mit Morbus Crohn in diesem System Defekte aufweisen. Das trifft für vier der insgesamt sieben bekannten Defensine des Kolon zu. Weitere Defensine, die für die Schleimhautabwehr im Dünndarm verantwortlich sind, fehlen fast vollständig bei dem Teil der Morbus Crohn Patienten, die vornehmlich einen Befall des Dünndarms haben und eine kürzlich entdeckte Mutation im NOD2 Gen aufweisen. Diese erarbeiteten Befunde belegen auf eindrucksvolle Weise die o. g. Hypothese, indem sie erstmals eine plausible Erklärung für den Dünndarm- bzw. Dickdarmbefall bei einzelnen Patienten liefern.
Neben der Bedeutung für diese Krankheiten scheinen Defensine aber auch eine wichtige, wenn nicht die entscheidende Rolle, in der Wirkweise von so genannten Probiotika zu spielen. Wie die Arbeitsgruppe nachweisen konnte scheint E. coli Nissle 1917 (Mutaflor®), das zu den Probiotika zählt, über eine vermehrte Bildung einer bestimmen Defensingruppe zu wirken.
Mit einer neuartigen Methode auf funktioneller Ebene werden die antimikrobielle Aktivität in diesen Kolonbiopsien derzeit untersucht. Durch die Pathologie des Hauses konnte der immunhistochemische Nachweis von Defensinen etabliert werden. Ein Projekt der Nephrologie soll die Rolle von Defensinen, z. B. bei der Peritonitis bei Bauchdialysepatienten, untersuchen.
Es gelang eine Vielzahl von Kooperationspartner in Deutschland, Europa und den USA zu gewinnen, mit denen zahlreiche weitere Projekte entstanden sind. Nachdem erste Arbeiten anderer Wissenschaftler die Stuttgarter Publikationen aus dem Robert-Bosch-Krankenhaus bestätigen, eröffnet sich hier ein neues Forschungsgebiet zur Krankheitsentstehung, möglicherweise nicht nur von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.