07. Oktober 2009 | Institut für Klinische Pharmakologie (IKP)
Durchbruch auf dem Gebiet der personalisierten Brustkrebstherapie
Dr. Margarete Fischer-Bosch-Instituts für Klinische Pharmakologie (IKP) zeigt engen Zusammenhang zwischen genetischer Veranlagung und Behandlungserfolg mit dem Arzneistoff Tamoxifen auf.
Mit der im Journal of the American Medical Association publizierten Arbeit „Association Between CYP2D6 Polymorphisms and Outcomes Among Women with Early Stage Breast Cancer Treated With Tamoxifen“ (JAMA October 7, 2009 - Vol 302, No 13, 1429-1435) haben Wissenschaftler des Dr. Margarete Fischer-Bosch-Instituts für Klinische Pharmakologie (IKP) am Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart einen richtungsweisenden Schritt hin zur personalisierten Brustkrebstherapie vollzogen. In einer Studie konnte die Arbeitsgruppe den engen Zusammenhang zwischen der individuellen genetischen Ausstattung der Patientinnen und dem Behandlungserfolg mit dem Arzneistoff Tamoxifen im Rahmen der Brustkrebstherapie aufzeigen.
Seit 25 Jahren gilt Tamoxifen als Goldstandard bei der endokrinen Behandlung des Östrogenrezeptor (ER)-positiven Mammakarzinoms und gehört zu den empfohlenen Therapien der WHO. Mittels Tamoxifen konnte bereits über einer halben Million Frauen das Leben gerettet werden, denn in der adjuvanten Therapie des postmenopausalen Mammakarzinoms sinkt die Rezidivrate nach 5-jähriger Einnahme um 11,4%, nach 10 Jahren um 13,6% und nach 15 Jahren um 11,8%. Obwohl Tamoxifen als sicher und effektiv gilt, werden seit einigen Jahren Aromatasehemmer als Behandlungsoption eingesetzt. Bisher ist ungeklärt, inwieweit der geringfügige Behandlungsvorteil von Aromatasehemmern kompensiert werden kann im Vergleich zum Behandlungserfolg durch eine individualisierte Therapie mit Tamoxifen, bei der die individuelle genetische Ausstattung der Patientinnen Berücksichtigung findet.
Um seine Wirkung zu entfalten, muss Tamoxifen in den aktiven Wirkstoff Endoxifen umgewandelt werden. Dabei spielt das Enzym Cytochrom P450 CYP2D6 eine Schlüsselrolle. Dieses Enzym hat eine hohe genetische Variabilität (Polymorphismus), die dafür verantwortlich ist, dass der CYP2D6-abhängige Arzneistoff Tamoxifen bei verschiedenen Menschen unterschiedlich stark oder gar nicht umgewandelt wird.
Die Expertise des IKP Stuttgart liegt seit über 15 Jahren in der Aufklärung der molekularen Grundlagen für diesen vielleicht wichtigsten genetischen Polymorphismus bei der Arzneimitteltherapie. Bereits 2007 konnte das Institut in einer ersten Studie bei Patientinnen mit Tamoxifenmonotherapie gegenüber einer Kontrollgruppe einen signifikanten Einfluss von CYP2D6-Varianten auf das Therapieansprechen zeigen (Schroth et al. Journal of Clinical Oncology 33:5187-5193, 2007). Mittlerweile hat u.a. diese Arbeit international eine intensive Forschung angestoßen, um die klinische Bedeutung von CYP2D6 für die Tamoxifentherapie noch umfassender zu verstehen. Limitation aller bisherigen Studien waren die Fallzahlen, die in keiner Weise den Anforderungen einer statistisch aussagefähigen Studie entsprachen. Damit der genetische Polymorphismus von CYP2D6 für die postmenopausale Tamoxifentherapie auch im klinischen Alltag eine Akzeptanz erlangt, war eine erneute Studie mit ausreichend großer Fallzahl zwingend erforderlich. Besonders auch von Seiten der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA wurde diese Voraussetzung angemahnt, bevor eine Empfehlung für eine genetische Testung von CYP2D6 vor Therapiebeginn mit Tamoxifen ausgesprochen werden kann.
Mit einer Studie, die über 1.300 Patientinnen einschließt, konnte das IKP Stuttgart diese Lücke nun schließen. Die Studie zeigt, dass Patientinnen, denen durch eine CYP2D6-Variante genetisch determiniert die Fähigkeit fehlt, den aktiven, wirksamen Metaboliten Endoxifen zu bilden, ein signifikant erhöhtes Rezidivrisiko haben. Für Patientinnen, die Endoxifen uneingeschränkt bilden können, bietet die Stratifizierung nach dem CYP2D6-Genotyp unter Tamoxifen einen vergleichbaren Therapievorteil, wie er allgemein für Aromatasehemmer propagiert wird.
Da Tamoxifen auch heute noch weltweit am häufigsten zur endokrinen Behandlung des Mammakarzinoms eingesetzt wird, ist diese Arbeit für die Vorhersage des Tamoxifen-Behandlungserfolgs von großer klinischer Bedeutung.
Die Studie wurde in Kooperation mit Forschungseinrichtungen und Kliniken in Deutschland sowie Wissenschaftlern der Mayo Clinic Rochester, USA, unter Leitung von Prof. Hiltrud Brauch, Stellvertretende Institutsleiterin des IKP Stuttgart, durchgeführt und von der Robert Bosch Stiftung gefördert.
Das IKP am Robert-Bosch-Krankenhaus
Das Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie (Institutsleiter: Prof. Matthias Schwab) ist eine Einrichtung der Robert Bosch Stiftung am Robert-Bosch-Krankenhaus. Schwerpunkt der Forschungsarbeit ist die Frage, wie der menschliche Körper auf Arzneimittel reagiert (Pharmakokinetik) bzw. wie die Arzneimittel Einfluss auf die Körperfunktionen des Patienten nehmen (Pharmakodynamik). Erbfaktoren nehmen in diesem Untersuchungszusammenhang eine besonders wichtige Rolle ein (Pharmakogenetik).
Kontakt
Prof. Dr. rer. nat. Hiltrud Brauch
Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie (IKP)
Robert-Bosch-Krankenhaus
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